Después de pasar ocho años analizando el genoma humano y sus numerosas moléculas reguladoras, un equipo de la Universidad de Northwestern descubrió una vía de autodestrucción, aparentemente infalible, que puede usarse para destruir cualquier tipo de célula cancerosa
El mecanismo implica la creación de pequeñas moléculas de ARN (ARNip) que interfieren con múltiples genes esenciales para la proliferación de células malignas de rápido crecimiento, pero tienen poco efecto sobre las células normales y sanas.
Gracias a los conocimientos adquiridos en dos estudios recientes, el líder de la investigación, Marcus Peter y sus colegas, caracterizaron el encadenamiento de eventos fatales que generan estas moléculas de ARNip, denominada DISE, por muerte por eliminación de genes de supervivencia inducida, e identificaron las secuencias de seis nucleótidos que son necesarios para tal actividad.
Al examinar las secuencias de nucleótidos de las muchas moléculas de ARN no codificantes (lo que significa que no se traducen en proteínas) que nuestros cuerpos producen naturalmente para inhibir selectivamente la expresión génica, encontraron que las secuencias asociadas a DISE están presentes en un extremo de muchas cadenas de ARN supresoras de tumores. Otra investigación reveló que las secuencias también se encuentran incrustadas en secuencias codificantes de proteínas en todo el genoma.
“Creemos que es así como los organismos multicelulares eliminaron el cáncer antes del desarrollo del sistema inmunológico adaptativo, que tiene unos 500 millones de años”, dijo Peter en un comunicado el año pasado. “Podría ser una prueba de fallos que obligue a las células dañinas a suicidarse. Creemos que está activa en todas las células que nos protegen del cáncer”, explicó.
Pero aún necesitaban determinar cómo el cuerpo produce los ARNip libres que pueden desencadenar DISE. Este avance se produjo en otro nuevo estudio, publicado el mes pasado en eLife, en el que Peter y su equipo observaron el proceso mediante el cual nuestras células cortan una cadena de ARN más grande, que codifica una proteína del ciclo de muerte celular llamada CD95L, en múltiples ARNip.
En una serie de experimentos, demostraron que la misma maquinaria celular podría usarse para convertir otros ARN grandes que codifican proteínas en ARNip de DISE. Y sorprendentemente, encontraron que alrededor del 3 por ciento de todos los ARN codificadores en nuestro genoma podrían procesarse para cumplir este propósito, gracias a la amplia distribución de nuestra secuencia de interruptores de muerte.
“Ahora que conocemos el código de eliminación, podemos activar el mecanismo sin tener que usar quimioterapia ni alterar el genoma”, dijo Peter en un comunicado de prensa el mes pasado. Señala que incluso los medicamentos de próxima generación y los enfoques de terapia génica emergentes fracasan para tratar los cánceres agresivos, como los de tipo pancreático, pulmonar, cerebral y ovárico, porque se dirigen a la actividad de un solo gen a la vez. Sin embargo, las enfermedades son impulsadas por múltiples genes.
La vía DISE, por otro lado, mata las células cancerosas en un ataque brutal y simultáneo que hace imposible la supervivencia de las células cancerosas, explicó en 2017. Toda la investigación realizada hasta el momento indica que éstas no pueden adquirir resistencia al DISE.
En un estudio de prueba de concepto, publicado en Oncotarget el año pasado (otro en la reciente serie de artículos), el equipo de Northwestern usó nanopartículas para administrar los ARNip de DISE a las células de los tumores ováricos humanos que se habían implantado en ratones. El tratamiento resultó en una notable reducción del crecimiento del tumor sin efectos secundarios dañinos. El trabajo para aumentar la eficacia de la terapia ya está en marcha.
“Basándonos en lo que hemos aprendido en estos estudios [anteriores], ahora podemos diseñar microARN artificiales; mucho más poderosos para matar células cancerosas que incluso los desarrollados por la naturaleza”, concluyó Peter.
Fuente: IFLScience
